В преддверии начала эпидемиологического сезона мы пообщались с Феликсом Ивановичем Ершовым, известным российским вирусологом, академиком РАН и РАЕН, главным научным сотрудником Национального исследовательского Центра эпидемиологии и микробиологии им. почётного академика Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ. Феликс Иванович является основоположником индукторов интерферонов - отечественных препаратов, включающих систему врожденного иммунитета.
- Феликс Иванович, расскажите, пожалуйста, когда ученым удалось впервые дать отпор вирусам?
Вирусы существуют уже 4 миллиарда лет. Получается, что это мы пришли в их мир, и они вступили с нами в достаточно сложные антагонистические отношения. Самые страшные вирусы, которые были известны еще до нашей эры, описаны Гиппократом – оспа, грипп, корь, бешенство, полиомиелит и многие другие. Эти вирусы убивали миллионы людей из года в год, из века в век. Человечество было бессильно что-то сделать. До последних 100 лет, а это для тысячелетней истории человечества совсем небольшой отрезок времени, люди толком ничего не знали о вирусах.
Открыты вирусы были лишь в 1892 г. великим отечественным ученым Дмитрием Иосифовичем Ивановским. Это было величайшее событие для мировой науки. Исторически самым древним и надежным способом борьбы с вирусами является вакцинация. Этот классический метод был изобретен еще 200 лет назад и до сих пор верно служит человечеству. Благодаря вакцинам сведены практически на нет полиомиелит, резко снижена заболеваемость корью, бешенством, краснухой и другими вирусными болезнями. Наука сейчас способна создать вакцины против большинства вирусов, но создать одну универсальную против всех невозможно, так же как нереально вводить сотни вакцин против сотен вирусов. Надо было искать что-то новое.
- Какой нашли выход?
Была ясна необходимость создания противовирусных препаратов, способных защитить организм от различных инфекций. Первым таким препаратом стал созданный самой природой интерферон (ИФН), который был открыт в 1957 г., то есть через 65 лет после открытия вирусов, английским вирусологом Алексом Айзексом и его швейцарским коллегой Джоном Линденманом. Используя куриные эмбрионы, на модели вируса гриппа они экспериментально доказали, что зараженные вирусом клетки вырабатывают особые белки, обладающие выраженной активностью против широкого круга вирусов. Они были названы интерферонами (ИФН), а так как антибиотики на вирусы не действуют, появилась надежда, что в лице интерферонов мы получили первый «противовирусный антибиотик».
- Феликс Иванович, когда Вы поняли, что будущее за интерферонами?
Я всегда понимал, что вирусные инфекции и противостояние им - это действительно очень большая и серьезная проблема, борьбе с которой нужно посвятить жизнь. Интерфероны - важный компонент врожденного иммунитета, появившийся 500 миллионов лет назад у первых рыб как способ защиты от вирусов и эволюционировавший до млекопитающих. И мы, человечество, получили эту систему от далеких предков. Она, в общем-то, и является основным барьером, спасающим нас от вирусов. Но иногда эта система дефектна. Согласно статистике, например, у людей со второй группой крови компетентность системы интерферонов снижена, что приводит к более частому развитию у них простудных заболеваний. Таким пациентам особенно показаны индукторы интерферонов.
Я начал заниматься изучением замечательного семейства защитных белков вскоре после их открытия и посвятил изучению этой проблемы почти 60 лет, то есть большую часть своей жизни в науке. В 1967 г. я 4 месяца поработал в главном Национальном Институте здоровья в США (NIH, Bethesda) с известными специалистами по интерферонам: докторами Самуэлем Бароном, Хильтоном Леви, Робертом Фридманом, Аланом Грановым, Давидом Кингсбери и др. Через два года после этого я в течение трех месяцев работал в знаменитом на весь мир лондонском Национальном Институте здоровья, в том самом, где в 1928 г. сэр Александр Флеминг открыл первый антибиотик – пенициллин. В 1933 г. там же Вильсон Смит, Христофер Эндрюс и Патрик Лендлоу открыли вирус гриппа человека, а в 1957 г. Алик Айзакс и Джон Линденман обнаружили интерферон. В Лондоне я работал с сотрудниками А. Айзекса, которого, к сожалению, не застал в живых. Он умер в 1967 г. еще молодым (46 лет), не успев получить Нобелевскую премию за открытие интерферона, на которую вместе с Д. Линденманом был номинирован.
Все последующие годы я со своими учениками и коллегами изучал фундаментальные и прикладные аспекты системы интерферонов в Институте вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН. Нами была создана новая перспективная группа отечественных противовирусных препаратов, включающих продукцию собственного (эндогенного) ИФН - индукторы интерферонов. Разработанный нами альтернативный подход существенно расширял возможности интерферонотерапии.
В настоящее время в нашей стране признанным центром по изучению системы ИФН является отдел интерферонов Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи. Последние 30 лет я имел честь руководить этим отделом. Все эти годы мы проводили исследования закономерностей продукции и действия интерферонов и создавали новые отечественные противовирусные препараты.
- Как работают интерфероны?
Это уникальные белки, которые быстро образуются по сигналу тревоги, как первая линия защиты организма от вирусов. В отличие от вакцин, эффективных лишь в отношении себе подобных вирусов, интерфероны противостоят практически всем вирусам, проникающим в организм. Естественно, интерфероны приобретают особое значение не только в случаях, когда вакцинация уже не применима, например, если вспышка заболевания уже началась и/или человек уже заразился, но и для вирусных инфекций, против которых вакцин еще не создано. Вспомним острые респираторные заболевания или арбовирусные инфекции, вызываемые сотнями различных вирусов!
- Как интерфероны получают?
Первое поколение интерферонов получали из лейкоцитов донорской крови, которые обрабатывали вирусами. В ответ на заражение лейкоциты начинали продуцировать интерферон, который затем очищали и применяли для лечения. Но такой способ был мало продуктивен, очень дорог, да и небезопасен, поскольку до сих пор еще не все вирусы, циркулирующие в нашей крови, открыты. Создалась "тупиковая" ситуация. К счастью, благодаря современной биотехнологии, ученые смогли создать, так называемые, "рекомбинантные" интерфероны, что решило "сырьевую проблему" и сделало процесс получения ИФН намного дешевле и доступнее.
Но мы пошли дальше. Мы исходили из того, что в природе естественными индукторами интерферона являются сами вирусы. Известно, что на попадание вируса (а это происходит постоянно) здоровый организм быстро отвечает образованием ИФН и запрещает последующее развитие инфекции. Возникла идея «обмануть» клетку, т.е. вместо вируса, который включает систему интерферонов, «подсунуть» клеткам безопасные химиопрепараты, названные индукторами интерферонов.
- А чем индукторы отличаются от интерферонов?
Смотрите, есть два способа использования интерферона в медицинской практике. Первый связан с введением в организм готовых (экзогенных) препаратов ИФН, а второй – со стимуляцией в организме при помощи различных индукторов образования собственного (эндогенного) интерферона. Синтез собственного (эндогенного) ИФН является одной из самых ранних реакций естественного (врожденного) иммунитета. Преимущество препаратов этой группы - физиологичность механизма действия. При их приеме организм для борьбы с вирусом сам выработает необходимое количество интерферонов. Кроме того, в отличие от препаратов, содержащих готовые, то есть экзогенные для организма ИФН, индукторы не вызывают образования антител против интерферонов.
Индукторы интерферонов (ИИ) представляют собой семейство высоко и низкомолекулярных природных и синтетических соединений. В результате многолетнего целенаправленного скрининга нам удалось выявить несколько перспективных для медицины ИИ, имеющих высокий химиотерапевтический индекс и пригодных для профилактики и лечения широкого круга вирусных инфекций. Сегодня одним из наиболее детально изученных и широко применяемых индукторов интерферонов является противовирусный препарат Кагоцел – высокомолекулярный природный полимер, получаемый путем химического синтеза из растительного сырья. Я сам постоянно принимаю Кагоцел - в профилактических целях, и всем рекомендую этот замечательный препарат для защиты как в начале гриппозного сезона, так и на его пике, когда уже вокруг все болеют.
- А как вообще создаются препараты?
В основе лежат данные доказательной медицины. Это понятие возникло в конце XX века. Речь идет о том, чтобы за каждым лекарственным препаратом (ЛП) стояла строгая система доказательств его безопасности и эффективности, подтвержденная в доклинических и клинических исследованиях, которые проводятся в соответствии с принятыми международными этическими и научными стандартам (GCP и GLP).
Любое лекарственное средство (ЛС) проходит очень серьезный отбор, подвергаясь тщательной оценке на каждой стадии разработки. Создание лекарственных, в том числе и противовирусных, препаратов – это долголетний, состоящий из множества этапов процесс, в который вовлечено огромное количество специалистов различных областей.
У истоков создания каждого ЛП стоят химики, которые занимаются поиском, синтезом и скринингом новых химических молекул с потенциальными свойствами. Далее отобранные вещества проходят биологические исследования, попадая, в случае противовирусных ЛС, например, к вирусологам, отбирающим из них при помощи различных методов оценки (эксперименты in vitro, исследования на культуре клеток) соединения, проявляющие наибольшую активность, которые в будущем будут отправлены на изучение их эффективности и безопасности в доклинических исследованиях (ДИ) на животных экспериментальных моделях.
По статистике из 5000-10 000 новых соединений, которые изначально проходят химический и биологическом отбор, до преклинических испытаний добирается порядка 250 соединений (2-5%), и только не более 5 - до клинических. Впоследствии, в среднем, только одно из них проходит весь сложнейший комплекс клинических испытаний, и регистрируется как ЛП. По времени весь этот процесс занимает 10-15 лет, а стоимость, по последним подсчетам, составляет порядка 2,5 миллиарда долларов. Только представьте себе, насколько это сложный и дорогой процесс.
Если вернуться к доклинической стадии исследований и немного раскрыть тему, важно отметить, что, помимо изучения эффективности препарата на животных моделях различных заболеваний (для определенной патологии существуют свои модели), для каждого соединения проводятся испытания по определению его безопасности: специфическая токсичность, мутагенность, канцерогенность, аллергенность, эмбриотоксичность, тератогенность, фертильность и пр.
И уже после получения положительных результатов доклинических испытаний ЛП разрешается проходить исследования с участием людей (клинические исследования). Первое клиническое испытание лекарственного препарата (1 фаза КИ) проходит, в основном, с участием относительно небольшого количества здоровых добровольцев, целью которого является определение фармакокинетических и фармакодинамических параметров, подтверждение безопасности и переносимости препарата. Целью следующего этапа (2 фаза КИ) является определение, подтверждение и отработка уровня дозирования и эффективных схем приема препарата у уже конкретных больных (в нашем случае, пациенты с ОРВИ) для проведения следующей фазы. Изначально, дозы для 1-2 фаз рассчитываются по результатам ДИ. Исследования 3 фазы направлены на подтверждение предварительно оцененных в ходе 2 фазы безопасности и эффективности препарата с использованием конкретной дозы и схемы приема для определенного показания в определенной популяции, а также для сбора данных для регистрации препарата.
Как видите, только подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе доклинических и клинических исследований можно сделать заключение о его эффективности и безопасности. А дальше, пожалуй, наступает, самый важный период в жизненном цикле лекарственного средства – пострегистрационный.
- На этом этапе тоже продолжаются исследования?
Во-первых, после выхода на рынок, ЛП начинает применяться в повседневной клинической практике, где он используется у разных групп людей (в том числе с сопутствующими патологиями). И здесь уже специальный отдел фармаконадзора каждой компании собирает все возможные отзывы, касающиеся эффективности, переносимости, безопасности, новых побочных эффектов продукта и т.д. Можно сказать, что ЛП проверяется временем, т.е. чем дольше препарат находится на рынке, тем больше о нем данных, и он становится наиболее изученным.
Во-вторых, зачастую зарегистрированные препараты проходят дополнительные пострегистрационные или, как их еще называют, постмаркетинговые, исследования.
Задачей постмаркетинговых исследований является сбор дополнительной информации по таким параметрам, как сроки лечения, взаимодействие нового препарата с другими ЛС и/или продуктами питания, анализ результатов применения у больных различных возрастных групп и с различными коморбидными патологиями, экономические показатели, отдалённые результаты лечения, дополнительные данные по безопасности и эффективности препарата на примере большой популяции в течение длительного времени. Например, широко известный противовирусный препарат Кагоцел, прошедший в полном объеме все необходимые для подтверждения эффективности и безопасности ЛП доклинические и клинические исследования, проведенные в соответствии с требованиями Министерства здравоохранения Российской Федерации, за уже более 15 лет присутствия на отечественном рынке зарекомендовал себя как безопасное и эффективное средство для всех членов семьи, однако, несмотря на это, производитель продолжает проводить пострегистрационные исследования. В ноябре 2016 года компания «Ниармедик» представила результаты постмаркетингового международного исследования «Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике (FLU-EE)», в котором за период с 2013 по 2016 год приняло участие 18 946 пациентов в возрасте от 18 до 93 лет с установленными диагнозами ОРВИ и грипп. Компания сотрудничала с 262 медицинскими центрами России, Молдовы, Армении и Грузии. Полученные данные в очередной раз подтвердили эффективность и безопасность препарата в условиях реальной клинической практики.
- Почему наши препараты не представлены за рубежом?
Когда я выступал в США с научными докладами по индукторам ИНФ, американские коллеги проявляли интерес к российским препаратам и делали предложения о покупке патента, однако отечественные фармацевтические компании не посчитали возможным продавать патенты, чтобы не потерять права на разработки. Конечно, можно было зарегистрировать индукторы интерферонов в США, но в соответствии с требованиями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) Министерства здравоохранения и социальных служб США для регистрации новых ЛП в их стране необходимо все испытания проводить заново, с нуля, а это потребует долгих лет и огромных денег.
Но в любых ситуациях мы всегда рады и готовы делиться своими накопленными знаниями. Недавно, например, вышла статья в американском научном издании «Advances in Medicine and Biology», где были подробно описаны разработанные нами новые эффективные методы лечения герпеса с применением индукторов интерферонов, в том числе Кагоцела.
В заключение хочу сказать, что сейчас в России и странах СНГ накоплен колоссальный опыт использования наших препаратов, проведены и продолжают проводиться фундаментальные исследования, подтверждающие их эффективность и безопасность. Поэтому у нас есть все основания гордиться тем, что мы имеем отечественные эффективные противовирусные препараты и не зависим от зарубежных фармакологических фирм.
